Frage des Monats
Gibt es klinisch relevante Unterschiede bei Protonenpumpenhemmern hinsichtlich Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen?
FAZIT: Die fünf derzeit zugelassenen Wirkstoffe der Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol, Esomeprazol) unterscheiden sich hinsichtlich Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Interaktionen nur marginal. Es gibt derzeit keine hinreichende Evidenz für einen klinisch relevanten Unterschied.
Protonenpumpenhemmer (PPI) werden zur Behandlung von säurebedingten Erkrankungen eingesetzt, da sie die Sekretion von Magensäure an den Belegzellen der Magenschleimhaut vermindern. Seit der Einführung von Omeprazol 1989, erlangten vier weitere PPIs (Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol, Esomeprazol) die Zulassung. Mit der Einführung generischer Produkte hat sich die Anzahl der verfügbaren Präparate vervielfacht.
Für Österreich listet der Austria-Codex momentan 143 verschiedene Produkte (unterschiedliche Dosierungen und Wirkstoffe, 52 davon übrigens mit Omeprazol) von 30 verschiedenen Anbietern auf. Auch die Menge der verordneten PPI wächst rasant. In Deutschland etwa werden heute sechsmal mehr PPIs verschrieben als vor zehn Jahren. (1) Es handelt sich also um einen dynamischen Markt, was wohl auch die umfangreiche Diskussion bezüglich der Gleichwertigkeit angeregt hat.
Inwiefern gleichen sich nun die PPIs aus evidenzbasierter Sicht?
Wirksamkeit
In einem Cochrane Review wurde unter anderem Omeprazol mit den anderen PPIs hinsichtlich Effektivität im Rahmen der Reflux-Ösophagitistherapie verglichen. (2) Dabei zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich klinisch relevanter Endpunkte. Beim Vergleich Omeprazol vs Esomeprazol konnte in einem einzelnen inkludierten RCT ein marginal signifikanter Unterschied zugunsten von Esomeprazol beim Endpunkt „persistieren der Ösophagitis nach vier Wochen" erzielt werden. Die weiteren Endpunkte „persistieren der Ösophagitis nach acht Wochen" und Symptome nach 4 Wochen" zeigten bei diesem Vergleich allerdings keine Signifikanz.
Die ausführlichste evidenzbasierte Bewertung zur Vergleichbarkeit von PPI bietet aktuell das Drug Class Review des Oregon Evidence-based Practice Center. (3) In diese systematische Übersichtsarbeit wurden 277 Studien inkludiert. Es wurden PPIs bei unterschiedlichen Indikationen (GERD, peptische Ulcera, Helikobakter pylori Infektion, ...) in Bezug auf Endpunkte wie Symptombesserung oder endoskopisch gesicherte Heilung evaluiert. Die Ergebnisse wurden in einem 120seitigen Report bzw. in einer über 300seitigen Evidenzübersicht dargelegt.
Beispielhaft seien hier drei Ergebnisse in vereinfachter Form aus den Zusammenfassungen aufgeführt. In Bezug auf die gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD) fanden von den 16 head-to-head-Studien jene mit vergleichbaren Dosen keine Unterschiede in Symptombesserung oder Heilung der Ösophagitis. Auch bei Patienten mit peptischen Ulzera und NSAR-bedingten Ulzera liegt keine Evidenz für einen Unterschied in der Heilungsrate vor. Ebenso konnten für die Helikobakter-Eradikationstherapie keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Eradikationsrate gefunden werden.
Nebenwirkungen
PPIs gelten allgemein als sehr sichere und nebenwirkungsarme Medikamente.
Laut dem oben beschriebenen Drug Class Review liegen keine Studien vor, die einen spezifischen Langzeitvergleich der PPI-Nebenwirkungen vorgenommen hätten. Schwache Evidenz gibt es aus Studien mit selektivem Patientengut und kürzerer Laufzeit. Hier ergeben sich keine Hinweise auf Unterschiede zwischen den PPIs bezüglich der Nebenwirkungen.
Wechselwirkungen
Nach einer Übersicht der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) handelt es sich bei den insgesamt seltenen Interaktionen von Omeprazol, Lansoprazol und Pantoprazol um einen Klasseneffekt ohne relevante Unterschiede zwischen den Einzelsubstanzen. (4) Die häufigste Interaktion, wenn auch insgesamt sehr selten auftretend, war jene mit Vitamin-K-Antagonisten. Die Frequenz der Interaktionen mit Vitamin-K-Antagonisten lag bei 0.09 pro 1 Million Packungen Omeprazol und bei 0.11 pro 1 Million Packungen Lansoprazol und Pantoprazol.
Diese Datenbank der FDA beginnt mit dem jeweiligen Zeitpunkt der Markteinführung in den USA, wobei man beachten muss, dass dieser für jeden Wirkstoff unterschiedlich ist. Es wurden dadurch in dieser Analyse neuere Präparate bevorzugt, weshalb das Ergebnis nur eingeschränkt beurteilbar ist.
Bezüglich einer Kombination von PPIs mit Clopidogrel (Plavix) ist eine Verminderung der Clopidogrelwirkung im Hinblick auf die Thrombozytenaktivität in vitro nachgewiesen (Diese Frage wurde von REM bereits einmal behandelt. Auf Wunsch stellen wir Ihnen diesen Artikel gerne zur Verfügung.). Neben den validen In-vitro-Messungen liegen Hinweise aus einer Fall-Kontroll-Studie mit geringer Validität vor, die für die Kombination mit Pantoprazol ein geringeres Reinfarktrisiko zeigen als für die übrigen PPI. (5)
Zusammenfassung
Um die Frage nach Unterschieden zwischen PPIs zusammenfassend zu beantworten, zitieren wir aus einem Vergleich der PPIs in UpToDate: „Auch wenn einige Unterschiede berichtet wurden, waren diese doch meist klein und von fraglicher klinischer Relevanz. Inwieweit ein derartiger Unterschied die Bevorzugung eines Präparates vor einem anderen rechtfertigt, speziell unter Berücksichtigung von Kostenfaktoren, bleibt unklar." (6)
Die Übersichtsarbeit „zur rationalen Arzneitherapie in der hausärztlichen Praxis" formuliert noch deutlicher: „Die pharmakologische Wirkung ... der fünf ... zugelassenen Protonenpumpenhemmer ist identisch. Es gibt keine hinreichenden Nachweise für klinisch relevante Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen." (7)
Reference List
(1) Burkhardt R.CME-Fortbildung - Protonenpumpenhemmer Für Alle Fälle? Niedersächsisches Ärzteblatt 2009 Dezember.
(2) Khan M, Santana J, Donnellan C, Preston C, Moayyedi P. Medical treatments in the short term management of reflux oesophagitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD003244.
(3) McDonagh MS, Carson S,Thakurta S.Drug Class Review - Proton Pump Inhibitors - Final Report Update 5; Oregon Health &Science University; May 2009. Link zum Artikel
(4) Labenz J, Petersen KU, Rosch W, Koelz HR. A summary of Food and Drug Administration-reported adverse events and drug interactions occurring during therapy with omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 2003 Apr;17(8):1015-9.
(5) Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, Szmitko PE, Austin PC, Tu JV, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009 Mar 31;180(7):713-8.
(6) Wolfe M. Overview and comparison of the proton pump inhibitors for the treatment of acid-related disorders. UpToDate 2009. Abgerufen am 05.03.2010
(7) Kochen M, Niebling W. Protonenpumpenhemmer Informationene zur ratrionalen Arzneitherapie in der hausärztlichen Praxis. arznei-telegramm 2006 Nov.Jg 37
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